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[HITNEWS] - "따뜻한 아이스아메리카노 같은 ADC 플랫폼이 차별점"

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작성자 최고관리자
댓글 0건 조회 111회 작성일 2021-07-30

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히터뷰 | 국내 ADC 연구의 문을 연 박태교 인투셀 대표

"항체(anibody)의 모양이 Y자 형태로 생겼다는 것만 알고 있었던 제가, 용감하게 항체약물접합체(ADC) 연구에 뛰어들었어요. 원래 한번 마음을 먹으면 무섭게 밀고 나가는 스타일이거든요. 연구를 지속하다 보니 제가 생각한 ADC 연구 아이디어가 작동(working)하기 시작했습니다."

서울대학교에서 학사와 석사를 마치고 매사추세츠 공과대학교(MIT)에서 박사를 마친 뒤, 박사후연구는 예일대학교(Yale), 메모리얼 슬로언 케터링 암센터(MSKCC)에서 진행했다. 이후 산업계로 첫 발을 내딛은 곳은 LG생명과학이었다.

유수의 대학에서 연구생활을 하고, 국내 대기업에서 안정적인 연구 생활을 하던 그는 2006년 김용주 박사(현, 레고켐바이오사이언스 대표)와 창업이라는 험난한 여정에 나선다. '스스로 무언가를 만들어 보고 싶다는' 열망이 강한 박태교 박사는 이후, 상장 문턱을 넘은 레고켐바이오사이언스를 떠나 2015년 '인투셀'로 새로운 도전을 시작했다.

70여 페이지가 넘는 바이오 디지털(BIO Digital) 발표자료를 출력해, 이면지에 손수 그림을 그리며 기자의 사소한 질문에도 세심하게 답해준 박태교 대표의 ADC 이야기는 흥미로웠다. '세포 안으로(Into cell)'라는 의미를 가진 회사의 이름처럼, 어느 새 그가 들려준 ADC 이야기 속으로 들어가 있었다.

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'스스로 무언가를 만들어 보고 싶다는' 열망이 강한 박태교 박사는 이후, 상장 문턱을 넘은 레고켐바이오사이언스를 떠나 2015년 '인투셀'로 새로운 도전을 시작했다.

 #1. 화학자가 ADC 연구에 나서기까지 

Q. 첫 질문으로 박사님께 직접 ADC 기술에 대해 듣고 싶어요. 저를 비롯한 비전문가들이 가장 이해하기 쉽게 ADC를 설명해 주신다면요?

"ADC는 주로 암을 타깃으로 하는 약물 플랫폼 기술입니다. 이름에서 유추할 수 있듯이 단백질(protein)로 구성된 항체(Antibody)와 원하는 약물(이하 drug, payload, toxin은 모두 동일 개념)을 접합(conjugate)시킨 것을 항체약물접합체(ADC)라고 부릅니다.

암세포는 정말 영리하기 때문에, 우리는 암세포에 선택적으로 약물이 들어갈 수 있도록 해야 합니다. 이런 선택성을 부여 하는 것이 대표적으로 단백질 성분인 항체(antibody)입니다. 직접 암세포를 죽이는 역할을 하는 약물(drug)도 보유하고 있어야 하며, 이둘을 연결할 수 있는 링커(linker) 기술도 중요합니다. 특히 약물과 직접 연결돼 있는 링커 기술이 매우 중요합니다. 이에 대한 자세한 이야기는 뒤에서 더 해드릴게요."


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ADC 모식도. ADC는 단백질(protein)으로 구성된 항체(Antibody)와 원하는 약물(이하 drug, payload, toxin은 모두 동일 개념)을 접합(conjugate)시킨 것을 항체약물접합체(ADC)라고 부른다.[이미지 출처=인투셀 IR 자료]


Q. 기사에 ADC라는 단어를 수도 없이 썼는데, 이제야 명확하게 이해가 됩니다. 본격적인 ADC 질문에 앞서 ADC 연구에 뛰어들게 된 계기가 궁금합니다.

"ADC는 항체와 약물의 최적 조합을 찾는 화학(chemistry)으로 접근해야 하는 분야라고 생각합니다. ADC를 연구하기 위해선 최적의 chemistry 팀이 꾸려져 있어야 하죠. 레고켐바이오사이언스에서 연구를 하던 시절, 이제 저분자화합물(small molecule)의 시대가 가고, 바이오의약품 시대가 도래하는 시기를 지나고 있었습니다.

레고켐 연구 방향에 있어서도 변화가 필요한 시점이었죠. 레고켐바이오사이언스의 강점인 화학 분야와 바이오분야가 만날 수 있는 접점이 무엇일지 고민이 많았어요. 그러던 중 현재 에이비엘바이오 대표로 있는 이상훈 박사의 조언으로 ADC에 대해 알게 됐어요. 항체에 대한 별다른 기초지식 없이 그렇게 ADC 연구에 뛰어들게 됐어요."

 

Q. 레고켐바이오사이언스에서 ADC 프로젝트의 포문을 여신 것이군요. 당시 별다른 연구 배경없이 어떻게 새로운 분야에 도전하게 되신거에요?

"그 당시 제가 알고 있던 것은 antibody가 Y자 형태로 돼 있다는 것 뿐이었어요. 지금 생각해 보면, 용기가 참 가상했죠.(웃음) 하지만 전 한번 마음을 먹으면 결과물이 나올 때까지 끝까지 도전하는 성향입니다.

근무 외 시간 등을 활용해 ADC 연구를 레고켐 연구원들과 함께 해 나갔어요. 연구를 지속하다보니, 우리가 생각한 ADC 연구 아이디어가 작동하기 시작했어요. 레고켐바이오사이언스 뿐만 아니라, 국내에서 ADC 연구의 시초입니다."

 

Q. 시행착오는 없으셨어요?

"일단 ADC 연구를 하려면 항체가 필요하잖아요. 와이바이오로직스에 항체 생산을 부탁해, conjugation 연구를 시작했어요. (원인은 잘 모르겠는데) 연구를 진행하면서 단백질 성분이 계속 보이지 않는 거에요.

연구원들에게 단백질이 사라진 원인을 분석하는 데 총력을 다하라고 지시를 했고, 이런 수많은 연구와 시행착오를 거쳐 지금에 이르렀어요. 정말 아무것도 없는(nothing) 상태에서 ADC 토대를 만들었어요."

 

Q. 많은 신약개발 플랫폼 기술 중 특히 ADC에 매료된 이유가 궁금해요.

"기존 신약 연구개발은 효능이 좋은 물질을 발굴하고, 이후 잘 결합(binding)하는지 살핍니다. 이후 binding이 어느정도 궤도에 오르면 다시 효능과 함께 선택성(selectivity)을 고민합니다. 선택성을 고민하다 보니, 효능이 안전성 이슈에 발목을 잡히면 다시 연구 초기로 돌아와야 합니다.

설사 선택성과 효능이 좋더라도, 이번엔 해당 후보물질의 물성(PK)이 안 좋아 흡수가 잘 안 될 수 있습니다. 흡수의 문제를 해결하면, 다시 독성 이슈에 직면하면서, 원래 약물 구조(structure)를 해체해야 합니다.

이런 반복 과정을 하지 않을 수 있는 대표적 분야가 'ADC'라고 생각합니다. 함축해 표현하자면 ADC는 필요한 성질을 조합하는 개념입니다. 즉, ADC는 △항체(선택성 및 물성), △약물 (약효) △결합(연결) 하는 것입니다."

 

Q. ADC 기술은 어떻게 이런 과정을 반복하지 않죠?

"conjugate 방식으로 접근하면, 하나만 포기하면 됩니다. 우리 약물이 직접 흡수되는 것을 포기하고, 주사제형으로 개발하면 됩니다. 그러면 drug에서 약효를 기대할 수 있고, 물성과 관련이 있는 약동학(PK) 부분과 선택성은 단백질(항체)로 해결할 수 있습니다.

이런 개념은 확장도 가능합니다. 일례로 PK 부분은 알부민으로 대체하고, 선택성은 항체의 Fab 부분을 활용 할 수 있습니다. 앞서 설명드렸듯 ADC의 관건은 '조합'입니다. 선택성, 약효, PK를 모두 잡을 수 있는 △단백질 △약물 △링커 간의 최적의 조합을 찾아야 합니다."

 

Q. 모든 약물이 그렇듯, 높은 효능에는 독성 이슈가 늘 따라오잖아요. ADC는 독성 이슈에서 자유롭나요?

"어려운 문제입니다. 이론적으로 ADC의 항체의 선택성에 따라 암세포에만 찾아 들어가야 하는데, 생각보다 정상세포(normal cell)에도 잘 들어갑니다. 또한 결과적으로 (경우에 따라) 면역세포를 잘 죽이는 사례도 빈번히 보고됩니다. 대표적인 ADC 부작용이 호중구감소증 (Neutropenia)로 꼽히는, 이런 이유입니다. ADC 연구개발에서 극복해 나가야 할 숙제입니다."

 

 #2. 인투셀의 OHPAS 기술 차별점…"페놀을 붙이는 기술 활용하는 것" 

Q. 인투셀의 연구내용을 듣고 싶어요. 인투셀만의 ADC 연구의 특징은 무엇인가요?

"ADC에서 사용되는 링커 기술에는 두 가지 서로 다른 조건이 필요합니다. 쉽게 설명드리자면, 항체와 링커를 연결하는 기술(A)과 링커와 약물을 연결하는 기술(B)이 있습니다. 이를 각각 A, B 라 부르겠습니다.

현재 A 기술은 현재 다수의 여러 글로벌 회사들이 이미 다양한 형태의 특허 기술을 보유하고 있습니다. 이 기술은 위치 선택적으로 결합하면서 높은 안정성을 유지하면 되기 때문에, 비교적 기술 구현이 어렵지 않습니다.

반면 B 기술은 약물이 암세포에 도달하기 전까지 혈액 내에서는 안정하게 존재하도록 해야 합니다. 이와 함께 암세포 내에서는 선택적으로 링커와 Drug 부분이 끊어져 암세포를 죽일 수 있도록 해야 합니다.

다시 말해 (주변환경에 따라) 안정적이면서, 동시에 잘 끊어질 수 있는 특성을 가지도록 해야 하기 때문에 비교적 구현하기 어려운 기술입니다. 쉽게 비유하자면, '따뜻한 아이스아메리카노'와 같은 개념이라고 할까요. 두 가지 상충되는 성질을 동시에 만족 시켜야 하기 때문에 구현하기 쉽지 않아요."

 

Q. 따뜻한 아이스아메리카노라고 비유해 주시니 얼마나 구현하기 어려운지 와 닿습니다. 그럼 상대적으로 구현하기 어려운 B 부분의 기술을 연구하는 회사들은 어디가 있나요?

"약물(payload)이 아민(amines)기를 가질 때, 적용할 수 있는 기술인 VC-PABC chemistry 기술을 가진 씨젠(Seagen 전, 시애틀 제네틱스(Seattle Genetics))과 이황화물(disulfide) 연결기술을 보유한 이뮤노젠이라는 기업이 있어요. 이뮤노젠이 개발한 기술은 거의 활용되지 않고 있습니다. 이뮤노젠의 기술의 경우 혈액에서 예상보다 훨씬 잘 끊어지는 특징을 갖기 때문입니다."

 

인투셀의 전략은 전통적으로 conjugation에서는 잘 사용되지 않았던 페놀(phenol)을 붙이는 전략이라고 알고 있습니다.

"세포독성물질(cytotoxics)에서 주로 phenol 작용기(functional group)가 많이 발견됩니다. 반면 씨젠 기술로 접합 가능한 아민류나 이뮤노젠 기술로 연결 가능한 티올(thiol group)을 가진 약물은 거의 없습니다.

현재까지 이러한 페놀기를 가진 물질을 붙이는 문제를 해결하고자 나선 곳은 없었습니다. 페놀 작용기를 붙일 수만 있다면, 개발 가능한 ADC의 경우의 수를 훨씬 늘릴 수 있습니다."

 

Q. 페놀기를 가진 약물을 접합하는 기술을 구현하기 어려운 이유는 무엇인가요?

"물론 시도 자체가 전혀 없었던 것은 아닙니다. 그러나 기존 기술로는 페놀 자체에 연결한 접합체는 매우 불안정한 물질이기 때문에, 포기하는 사례가 많았습니다. 기존 페놀 접합체는 불안정한 물질이라서 다루기 쉽지 않기 때문입니다. 이는 해당 물질의 안정성(stability)이 보장되지 않아 개발이 어려웠던 것이죠. 

반면 질소(nitrogen)를 가진 아민 접합체는 안정성 측면에서 이점이 있습니다. 제넨텍, 화이자, BMS 모두 약간의 차이는 있지만, 아민기에 연결하는 접근방식으로 ADC 연구를 하고 있는 상황입니다."

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OHPAS 기술의 특징[이미지 출처=인투셀 IR 자료]

Q. 이런 어려움을 OHPAS Linker 기술로 해결한다는 말씀이시죠?

"그렇습니다. OHPAS Linker는 앞서 제가 설명드린 링커 중 B에 해당하는 것입니다. 이 링커를 활용해 페놀기를 가진 약물을 황산에스테르(sulfate) 형태로 SIG(Self-Immolative Group)에 연결하는 것입니다.

SIG는 세포내 자극에 의해 약물을 방출하는 역할을 하는 부위입니다. 인투셀 기술은 페놀과 아민기를 가진 약물 모두를 연결할 수 있고, 원하는 부위에서 약물을 방출할 수 있는 범용성 기술입니다."

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OHPAS 구조


Q. 앞서 ADC는 독성 이슈에서 비교적 어려움을 겪을 수 있다고 말씀주셨는데, 인투셀은 이 문제를 어떻게 해결해 나가시나요?

"정상 세포(normal cell)로 들어가는 문제는 어느 정도 해결했고, 면역세포와 반응해 나타나는 독성 문제는 좀 더 장기적으로 접근해야 합니다. 항체의 Fc수용체 부분을 변형하는 전략과 아예 Fc 감마( γ) 수용체 기능이 없는 알부민을 사용할 수도 있습니다. 아직까지는 이런 전략이 임상 2상을 기준으로 봤을 때, 흔히 쓰이는 전략은 아닙니다. 하지만 우리는 이 전략으로 도전해 볼 계획입니다."

 

Q. OHPAS 링커 기술의 차별점은 무엇인가요?

"저희 링커는 페놀과 아민기를 모두 붙일 수 있는 범용적인 기술입니다. 어떤 약물과 접합해도 안정성(stability)이 좋고, 이로 인해 약물의 효능도 높습니다. 뿐만 아니라 합성이 용이해 대량생산에도 적합한 기술입니다.

2023년 씨젠의 기술은 특허가 만료됩니다. 언뜻 이 역시 저희에게 위협요인으로 보일 수 있겠지만 오히려 우리 기술을 널리 알릴 수 있는 좋은 기회로 삼고자 합니다. 앞서 말씀드린 B(링커와 약물을 연결하는 기술) 부문에서 유일한 범용기술이었던 씨젠의 기술 특허 만료가 다가오는 점을 시장은 주목할 것입니다.  

시장이 주목하는 시점에 인투셀의 기술적 차별성을 부각시켜 대체 기술로의 자리매김을 확고히 하고자 합니다. 기술적으로 진보한 우리의 기술에 비용을 지불할 고객사는 더 많아질 것으로 확신합니다. 향후 화학적 약물뿐만 아니리 DNA와 RNA 등 다양한 물질을 붙일 수 있는 기술로 확장 범위를 넓혀 갈 것입니다."

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박태교 대표가 OHPAS 링커 기술에 대해서 설명하고 있다. 

 #3. 선택과 집중으로 상장 도전하는 인투셀 

Q. 시리즈 C 투자유치를 마치고, 이제 기업공개(IPO)를 앞둔 것으로 알고 있습니다.

"실력으로 승부할 것입니다. 글로벌 제약사들이 해결하지 못한 영역의 문제를 풀었고 이를 더욱 정교하게 다듬어 차별화할 계획입니다. 다만 염려스러운 점은 우리의 전략이 일부 상장 요건을 충족하지 못하는 부분이 있습니다. 동물실험실, 공장 등을 갖추었냐 등의 평가 항목에서는 낮은 점수를 받을 수 밖에 없겠지요.

물론 이러한 시스템도 필요한 기능이긴 하지만, 회사의 구성원이 일정 수준에 도달하기 전까지는 전문기관을 통한 아웃소싱을 적극 활용할 생각입니다. 현행 상장 요건의 항목들이 벤처기업들이 다 갖추기에는 많이 버거운 것이 현실입니다.

한정된 자원으로 신약개발의 전주기를 모두 내부적으로 해결하기 보다, 선택(ADC platform technology)과 집중(항암제)을 통해 기술적 차별성과 상업적 가능성을 최대한 부각시킬 계획입니다.  우리의 경쟁력은 아이디어와 이를 구현하는 실력입니다. 

동물실험실이나 생산시설 유무만을 놓고 우리 실력을 판단하는 것에는 다소 불합리한 측면이 있습니다. 이 부분은 임상시험수탁기관(CRO)을 활용해 충분히 극복 가능한 분야라고 생각합니다. 이런 전문기관의 도움으로 오히려 객관성과 정확성을 확보할 수 있습니다. 이런 부분들을 적극적으로 관련 기관에 강조해 상장 문턱을 넘고 인력보강과 기술수출을 앞당기는 계기로 삼겠습니다.

당분간 효율성을 극대화 하는 방향으로 회사를 운영하려고 합니다. 이것이 우리를 믿고 투자해 주신 투자자분들에 대한 예의라고 생각합니다. 조금은 늦더라도 제대로 갈 것입니다."

 

Q. 늦더라도 제대로 가겠다는 말씀, 인상적입니다. 

"우리는 ADC의 최적의 조합을 찾기 위해서 약 150개 이상의 ADC를 만들었습니다. 이런 조합 과정을 거쳐 최근 면역관문물질 B7H3를 타깃하는 최적의 ADC를 찾아낸 것입니다.

이렇게 최적의 ADC를 도출해 전임상에서 1상까지 개발한 뒤, 기술수출을 하는 것이 우리의 사업 전략입니다. 비록 개발 속도가 빠르지 않지만, 늦더라도 제대로 진행해 연내에 기술이전 성과를 내는 것이 목표입니다."

 

Q. 구체적인 기술이전 전략은 무엇인가요?

"우리가 가장 잘 할 수 있는 것은 링커와 톡신을 다루는 것입니다. 항체는 와이바이오로직스와 같은 기업과 협업해 개발후보물질 ADC를 발굴하고, 이를 기술수출(L/O) 할 수도 있고, 오파스 링커 기술 자체를 기술수출 할 수도 있습니다. 우리가 잘 할 수 있는 영역을 선택해 그 역량을 집중해 나갈 것입니다."

 

Q. 오파스 링커 기술을 기술이전 한다면, 후속 플랫폼 기술이 개발돼야 할 것 같습니다.

"일반적인 신약후보물질과 달리 링커 기술은 기술수출을 한다고 해서 독점권을 넘기는 거래 구조가 아닙니다. 타깃별로 해당 기술의 대한 권리를 넘길 수 있는 것입니다. 일례로 지난해 레고켐의 기술수출이 네 차례나 진행될 수 있었던 것도 이러한 상황 때문입니다. 물론 오파스 링커 외에 ADC 기술에 부가적인 기능은 더한 새로운 접근법의 링커 톡신 기술도 개발 중입니다."

 

Q. 인투셀은 어떤 회사로 만들고 싶나요?

"회사의 성장을 동료들과 함께 하고 싶습니다. 이런 이유로 제 초기지분은 상대적으로 낮은 편입니다. 저를 도와주는 핵심 구성원들이 함께 성장해야 한다는 차원에서 내린 결정이었습니다. 더 나아가 우리 회사가 사회에 일조하는 데 도움을 줄 수 있었으면 좋겠습니다."

출처 : 히트뉴스(http://www.hitnews.co.kr) - 홍숙 기자(hs@hitnews.co.kr)

 


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